肺部恶性肿瘤清除率达100%！获FDA首批的TIL疗法治疗实体瘤疗效显著
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作者：戴维 | 主编：摩西
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来自美国佛罗里达州的托尼·英格利什（Toni English）与她的医疗团队经历了一次令人振奋的时刻。六周前，她参与了一项实验性癌症治疗，而现在，她和丈夫来到奥兰多健康癌症研究所，期待看到最新的检查结果。
她的肿瘤医生站在电脑屏幕旁，指着一张照片说：“这是治疗前你的肺部照片。”在英格利什的左肺，一个球状的白色肿瘤斑点清晰可见 -- 大约有油桃那么大。然后，肿瘤医生向英格利什展示了她最近的扫描结果。那个白斑消失了！
团队等待着她的反应。英格利什沉默了一会儿，然后说：“好吧，太好了！这不正是我们所期待的吗？”
这项试验测试了 Iovance Biotherapeutics 公司开发的一种治疗方法，它与英格利什尝试过的任何方法都不同：这是一种由免疫细胞（主要为 T 细胞）组成的“活体药物”，也就是今天要介绍的TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes）疗法。
引文中的托尼·英格利什女士现年 60 多岁，患有粘膜黑色素瘤，这是一种罕见的疾病，患上该病的人确诊5年后大约只有四分之一的患者还活着。英格利什的患上的黑色素瘤就已经转移了，从最初的鼻部蔓延到了肺部、肾脏，最后是大脑。
在实验室中生长约一周后，葡萄膜黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（左）数量增加并包围肿瘤。TIL 形成一个光环，包围癌细胞（暗斑，右），摧毁肿瘤。
这次拯救英格利什女士的“神秘药物”的原理其实很简单，只需要从患者自身的肿瘤中提取针对癌症的 T 细胞，在实验室中将其培养至数十亿个，然后再将其注入体内。这些大规模涌入的T细胞会精准瞄准并攻击癌细胞，在某些情况下，甚至会消灭所有的癌细胞。
药物lifileucel,以Amtagvi商品名销售,已被批准用于治疗黑色素瘤。但它也显示出对其他实体瘤的希望。以上CT扫描显示该药物对一名男子肿瘤的有效性。
这种治疗方法听起来是不是觉得非常熟悉？其实，FDA在此之前就已经批准了其他基于T细胞的疗法在治疗血液癌症方面的应用，但这次确实是首次FDA批准用于实体瘤的T细胞疗法。毕竟，实体瘤可是占了全球新发癌症病例的约90%。
淋巴T细胞正在攻击肿瘤细胞
然而，TIL疗法并没有你想象的那么神奇和万能。就拿这次实验举例，在基于英格利什在内的 73 名参与更大规模临床试验的患者中，只有 3 人的癌症彻底消失了，但近三分之一患者的病情都得到了些许缓解。你可能会觉得这个数字听起来很低，但其实 TIL 疗法对某些人来说可能是“最后的希望”了。匹兹堡大学癌症外科医生 Udai Kammula 就积极地认为，随着科学家更好地掌握患者的适应症以及哪些 T 细胞最强大，TIL疗法的效果只会越来越好。
在 TIL 疗法中，医生切除患者的一部分肿瘤（1）并提取肿瘤浸润淋巴细胞，一种 T 细胞 （2）。科学家在实验室中使用白细胞介素-2 培养数十亿个白细胞介素-2，白细胞介素-2 是一种促进细胞生长的分子 （3）。患者接受化疗，使身体准备好接受 T 细胞的输注，这些细胞被注射到血液中 （4）。
TIL疗法的的早期发展其实并不算顺利。现在我们当然知道，免疫系统是能够攻击癌症的，然而在1974年Rosenberg教授刚开始在美国国家癌症研究所工作时，这个观点却备受质疑：大多数学者认为，免疫系统无法区分健康细胞和癌细胞。
Rosenberg对此并不苟同。1968年，他遇到了一位特殊的病人。十几年前，这位病人已经进行了手术切除了大部分癌变的胃。尽管他的肝脏和淋巴结也布满了肿瘤，但因为无法手术，医生也没有进行进一步的治疗。
神奇的事情紧接着发生了：在后来的一次胆囊手术中，Rosenberg发现，这个人的癌症竟然完全消失了。他没有接受任何额外治疗，但却神奇地康复了。这件事情让Rosenberg印象深刻。他在2021年写道，这是“医学上最罕见的事件之一”。
美国国家癌症研究所的肿瘤学家史蒂文·罗森伯格 （Steven Rosenberg） 是率先将肿瘤浸润淋巴细胞疗法作为癌症治疗方法的先驱。
这个不可思议的病例一直萦绕在他的脑海中。Rosenberg认为，这很可能是病人的免疫系统追踪并消灭了癌症。这一想法让他踏上了探索免疫系统抗癌能力的道路。
抱着这样的坚持和毅力，1988年，经过多年的实验室和临床研究，Rosenberg团队终于取得了突破。在一项涉及20名黑色素瘤患者的试验中，癌症已经扩散到身体的其他部位，但在超过一半的患者中，肿瘤有所缩小。这些患者就是接受了TIL疗法，即从肿瘤中提取的浸润淋巴细胞，并在实验室中扩增，随后再加上白细胞介素-2（IL-2）的注射，这种分子有助于细胞的生长。这项工作首次证明，淋巴细胞也可以作为一种活性药物治疗癌症。
肿瘤反应性淋巴细胞的制备
相比TIL疗法，其实还有一种比TIL治疗发展更快的方法叫做CAR-T细胞疗法，全称为嵌合抗原受体T细胞疗法。通过基因工程，科学家可以修改患者自身的T细胞，使其能够识别特定的癌细胞信号。这些定制的细胞就像嗅到猎物气味的猎犬一样，可以追踪某些癌症。
然而，试图设计出能够识别并锁定实体肿瘤细胞的T细胞一直是个棘手的挑战。找到一种能够向T细胞明确指示“癌症”的肿瘤细胞的独特分子信号并不容易。目前，这种疗法仅被批准用于血液癌症，这大大局限了CAR-T疗法在临床上的应用。
CAR-T细胞疗法可能对文章开头英格利什女士的黑色素瘤或其他实体瘤无效，但这正是TIL疗法派上用场的地方！
CAR-T疗法和TIL疗法各有所长
在过去的十年里，基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的自体细胞转移（ACT）疗法主要应用于晚期癌症的二线或更晚阶段治疗。这引发了对PD-1抑制剂耐药的肿瘤是否也会对TIL疗法产生耐药性的担忧。然而，后续研究表明，即使在免疫检查点抑制剂（CPI）广泛应用后，TIL疗法的效果依然可观，反应率与CPI时代前相似，或者虽然有所降低，但依旧显著。
例如，在一项针对不可切除的III至IV期黑色素瘤患者的研究中，66名经过多次治疗的患者接受了TIL疗法，随后配合高剂量的IL-2治疗。研究结果显示，36%的患者出现了客观反应，其中3%完全反应，33%部分反应。此外，在一项多中心、随机III期试验中，TIL疗法与标准伊匹木单抗治疗进行对比，结果显示TIL疗法显著延长了患者的无进展生存期，并且完全反应率也更高。
目前针对转移性黑色素瘤的TIL研究
然而，对于转移性非皮肤黑色素瘤，治疗仍然面临重大挑战。尤其是在粘膜和葡萄膜黑色素瘤中，由于免疫反应较弱，新疗法的改善效果有限。尽管如此，TIL疗法在这些难治性疾病中仍显示出一定的潜力。例如，在一项研究中，TIL疗法在20名葡萄膜黑色素瘤转移患者中取得了35%的客观反应率。虽然反应频率和持续时间较皮肤黑色素瘤低，但TIL疗法依然可能成为未来治疗这些难治性疾病的重要手段。
TIL疗法主要还是在黑色素细胞瘤中效果明显
最近还有研究表明，肿瘤内T细胞的高浸润率通常是良好的预后指标，能够预测多数已研究肿瘤类型中较长的无病生存期或更好的总体生存率。这一发现提示，TIL疗法在多种实体瘤中也具有不小的潜力！
目前，除黑色素瘤外，TIL疗法在HPV相关恶性肿瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌中的表现最为突出。然而，这些非黑色素瘤癌症的整体反应率仍然较低，通常在8-24%之间。尽管原因尚不完全清楚，但黑色素瘤的高突变负担和广泛的T细胞浸润可能是其更高反应率的部分原因。此外，黑色素瘤中的旁观者T细胞比例可能低于其他癌症类型，这也可能解释了TIL疗法在黑色素瘤中的成功率较高。
有些癌症携带的基因突变（称为肿瘤突变负担）比其他癌症多，例如，皮肤黑色素瘤的突变往往比影响眼睛的葡萄膜黑色素瘤多得多。
为了提高TIL疗法在非黑色素瘤实体瘤中的效果，科学家们正在探索新的策略。例如，通过全基因组测序识别并选择性扩增靶向特定突变肿瘤抗原（新抗原）的T细胞是一项备受关注的研究方向。在胃肠道癌症和乳腺癌中，早期研究已成功扩增出针对KRAS和其他新抗原的TIL，并显示出临床反应。此外，将TIL疗法与抗PD-1抗体联合使用也在一些临床试验中取得了积极成果。例如，头颈部鳞状细胞癌和宫颈癌的整体反应率分别达到了43%和57%。
另一个值得关注的策略是通过基因工程技术来生成表达新抗原特异性T细胞受体（TCR）的T细胞。在一项针对胰腺癌的研究中，靶向KRAS突变的TCR疗法已引发部分临床反应，这为未来的治疗方案提供了新的思路。
总的来说，虽然TIL疗法在非黑色素瘤实体瘤中的应用还处于探索阶段，但通过结合CPI和基因工程技术等新方法，疗效未来有望进一步提升。
非黑色素瘤实体瘤的TIL研究
TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法的前景充满希望，但也伴随着挑战。2024年2月，随着Amtagvi的批准，多个癌症中心开始为患者提供这种治疗。截至5月，已有超过100名患者参与了Amtagvi治疗。
科学家们也在努力使TIL疗法对更大比例的晚期黑色素瘤患者有效。例如，目前正在进行的临床试验将TIL疗法与免疫检查点抑制剂药物结合。初步结果表明，这种组合治疗可以增加受益患者的比例。在接受组合治疗的22名转移性黑色素瘤患者中，近64%显示出一定的治疗反应。尽管TIL疗法取得了进展，但其昂贵的费用仍然是广泛应用的障碍。此外，并非所有患者都对这种治疗产生反应，研究人员正在努力探索如何提高其有效性，并将TIL疗法扩展到其他实体瘤的治疗中！
来自俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心关于TIL疗法的介绍
References
[1]https://www.sciencenews.org/article/newly-approved-drug-save-cancer-patient
[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-unresectable-or-metastatic-melanoma
[3]S.A. Rosenberg. Lymphocytes as a living drug for cancer. Science. Vol. 385, July 5, 2024, p. 25. doi: 10.1126/science.adp1130.
[4]Tine J. Monberg, Troels H. Borch, Inge M. Svane, Marco Donia; TIL Therapy: Facts and Hopes. Clin Cancer Res 1 September 2023; 29 (17): 3275–3283. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2428
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